Biotech rettet: Start-ups bringen die Medizin voran

Biotech rettet: Start-ups bringen die Medizin voran
Biotech rettet: Start-ups bringen die Medizin voran
Anonim

Die drei Biotech-Unternehmen von MIT-Professor Ram Sasisekharan - Momenta Pharmaceuticals, Cerulean Pharma und Visterra - haben ein ähnliches Ziel.

"Es geht um die Auswirkungen, die wir auf die Patientenversorgung haben können", sagt Sasisekharan, Alfred H. Caspary Professor für Bioingenieurwesen und Gesundheitswissenschaften und -technologie. „Ob Krankheitsüberwachung, Diagnose oder Behandlung – das ist das gemeinsame Element.“

Jedes Unternehmen ist aus Sasisekharans MIT-Labor hervorgegangen, und jedes entwickelt jetzt Technologien, um stärkere Therapeutika herzustellen, Krebs und Infektionskrankheiten zu bekämpfen und die allgemeine globale Gesundheit zu verbessern.

Das etablierteste der drei Unternehmen, das 2001 gegründet wurde, ist Momenta Pharmaceuticals, das die von Sasisekharan erfundene Technologie zur Sequenzierung und Konstruktion komplexer Moleküle - einschließlich Proteine, Polypeptide und Polysaccharide - einsetzt, um aus diesen Molekülen wirksame Medikamente herzustellen. In seinen 12 Jahren im Vorstand von Momenta half Sasisekharan dem Unternehmen, das inzwischen mehrere Millionen Dollar wert ist, sein erstes kommerzielles Medikament zu vermarkten – eine kostengünstige, hochwirksame Version des Blutverdünners Lovenox, das heute von Hunderttausenden von Patienten weltweit verwendet wird.

Sasisekharan, der auch Mitglied des Koch-Instituts für integrative Krebsforschung des MIT ist, hat Momenta inzwischen verlassen, um sich auf seine jüngeren Startups zu konzentrieren – Cerulean, gegründet 2006, und Visterra, gegründet 2008 – die sich beide entwickeln Medikamente, die sich derzeit in fortgeschrittenen klinischen Studien befinden. Cerulean verwendet „Nanopharmazeutika“, die wie Trojanische Pferde wirken, in Tumore eindringen und dann langsam hochwirksame Chemotherapeutika freisetzen.Visterra entwickelt einen Impfstoff, der früh in den Infektionszyklus von Influenza A eingreift, die Fusion des Virus mit Wirtszellen hemmt und möglicherweise den Grundstein für einen universellen Impfstoff gegen Influenza legt.

Diese Unternehmen, die heute in Cambridge gedeihen – „alle innerhalb von 10 Gehminuten vom MIT entfernt“– verdanken ihren Erfolg, sagt Sasisekharan, seiner Nutzung der neuartigen wissenschaftlichen Ideen, des unternehmerischen Ökosystems und der unterschiedlichen wissenschaftlichen Bereiche, die am MIT zu finden sind. „Die Konvergenz von Biologie, Analytik, Berechnung und Technik ist ein entscheidender Bestandteil zur Lösung der Probleme, die Teil der Geschichten von Momenta, Cerulean und Visterra sind“, sagt er.

Komplexe anpacken

Momentas Geschichte geht auf das Jahr 1999 zurück, als Sasisekharan und ein MIT-Team "einen Werkzeugkasten zusammenstellten", um komplexe Zucker (oder Polysaccharide) zu sequenzieren, ähnlich wie es Wissenschaftler bereits mit DNA und Proteinen getan hatten.

Es war ein gew altiges Unterfangen: Verglichen mit DNA, die aus vier Bausteinen besteht, und Proteinen, die aus 20 bestehen, haben Polysaccharide 32 Bausteine ​​- und möglicherweise eine Million Sequenzen pro Probe. "Jeder hat mir gesagt, ich soll sie meiden", sagt Sasisekharan.

Das Team codierte jeden Baustein einer Polysaccharidprobe nach seiner Masse und bestimmte mithilfe von Rechenwerkzeugen alle möglichen Sequenzen einer Probe. Unter Verwendung spezieller Enzyme schnitten sie dann die Probe am Rand jedes Bausteins ab – damit sie den Anfangs- und Endblock kannten – und begannen so, unbrauchbare Sequenzen zu eliminieren.

Aber der wahre Wert des Tools lag in seiner Geschwindigkeit, sagt Sasisekharan. „Früher brauchte man fast eine ganze Doktorarbeit, um die Struktur eines sehr kleinen Kohlenhydrats zu lösen“, sagt Sasisekharan. "Das war etwas, das es uns sehr schnell ermöglichte, wichtige Sequenzierungsrätsel großer Ketten innerhalb weniger Tage zu lösen."

Unter anderem könnte diese Methode – beschrieben in Artikeln, die in Science (1999) und den Proceedings of the National Academy of Sciences (2000) veröffentlicht wurden – zu einem besseren Verständnis der Rolle führen, die Polysaccharide bei viralen Infektionen und der Gewebeentwicklung spielen.

Es gab auch kommerzielle Anwendungen.Aber das Unternehmertum „hat mich aus meiner Komfortzone herausgeholt“, sagt Sasisekharan. "Hier wird das MIT-Ökosystem wichtig. Wir hatten Interaktionen mit Menschen mit geschäftlichem Hintergrund, klinischem Hintergrund, was uns zum ersten Mal sehr unterschiedliche Perspektiven auf kommerzielle Anwendungen gab."

Eine Sache, die sehr deutlich wurde, sagt Sasisekharan, war die breite Anwendung des Tools zum Verständnis komplexer Moleküle, aus denen kommerzielle Medikamente bestehen – insbesondere ein Molekül namens Heparin. Medikamente auf Heparinbasis werden hergestellt, indem das Molekül zufällig zerhackt wird, wodurch Stücke mit unterschiedlichen Größen und aktiven Stellen und unterschiedlichen Stärken von Charge zu Charge entstehen. Die Technologie von Momenta könnte den Wirkstoff von Heparin identifizieren und entfernen und ihn vom Müll trennen, um ein wirksameres Medikament zu entwickeln.

Im Jahr 2001 war Sasisekharan Mitbegründer von Momenta (damals Mimeon), um die Technologie auf dem US-Regulierungsweg für die Arzneimittelzulassung anzuwenden, "wo es allgemein als unmöglich angesehen wurde, diese komplexen Moleküle herzustellen", sagt Sasisekharan.

"Sobald Sie wissen, dass Sie diese Dinge korrigieren können, wussten wir, dass wir diese Technologie so einsetzen können, dass mehr dieser komplexen Medikamente der Welt zugänglicher werden", sagt er.

Mithilfe der Technologie hat Momenta seitdem eine Pipeline von Therapeutika aufgebaut, darunter sein weit verbreitetes Generikum Lovenox, zahlreiche neuartige Arzneimittelkandidaten, verschiedene Biogene und eine generische Version von Copaxone, einem Medikament für Multiple Sklerose, das ist jetzt bereit für einen möglichen Start. Abgesehen von den therapeutischen Vorteilen haben die kostengünstigeren Medikamente von Momenta das Potenzial, Millionen von Dollar einzusparen, so das Unternehmen.

Das Unerkennbare erkennen

Aber es ist zwar lohnend zu sehen, wie die MIT-Forschung praktische Anwendung findet und Millionen in der Industrie verdient, sagt Sasisekharan, aber die Technologie hat ihren Wert in der Praxis vielleicht am besten zwei Jahre bewiesen, bevor die Produkte von Momenta überhaupt auf den Markt kamen – während einer Heparin-Kontaminationskrise von 2008.

In diesem Jahr schlüpften kontaminierte Heparin-Chargen an der U.S. Food and Drug Administration vorbei. Vorräte wurden unter Quarantäne gestellt, was zu einem massiven Mangel führte. Um den Schadstoff schnell zu identifizieren, wandte sich die FDA an Sasisekharan.

Unter Verwendung der Kerntechnologie von Momenta identifizierten Sasisekharan und ein Team von MIT- und internationalen Forschern innerhalb weniger Wochen die Verunreinigung als übersulfatiertes Chondroitinsulfat, eine Zuckerkette, die Heparin sehr ähnlich ist (was es nicht nachweisbar macht), die bei Patienten allergische Reaktionen auslöste. Chargen wurden getestet und zurückgerufen, die Krise beendet. Sasisekharan veröffentlichte diese Ergebnisse bei der FDA in Nature Biotechnology und im New England Journal of Medicine.

"Dies war ein Schlüsselstück in der Geschichte von Momenta, in dem die Technologie in der realen Welt äußerst wertvoll und nützlich wurde", sagt Sasisekharan, jetzt wissenschaftlicher Berater von Momenta. "Es war eine sehr demütigende Anwendung der Technologie, die Leben gerettet hat."

Nanotechnologie und "Napoleon-Strategie"

Damals im Jahr 2005 – vor der Heparinkrise, aber Jahre nach der Markteinführung von Momenta – fand sich Sasisekharan mit einer neuen Gruppe von Doktoranden wieder, die juckte, ein weiteres Unternehmen zu gründen. (Viele seiner Schüler waren Momenta beigetreten – ein wiederkehrendes Thema bei allen Startups von Sasisekharan.)

Zu dieser Zeit war die Nanotechnologie auf dem Vormarsch, besonders am MIT. "Es gab ein großes Interesse daran, in Bezug auf die Arzneimittelabgabe auf Nano zu gehen", sagt Sasisekharan. Und es gab die Anwendung dieses Konzepts in der Anti-Angiogenese, bei der die Blutversorgung von Tumoren unterbrochen wird, um sie zu Tode zu verhungern – „was als ‚Napoleon-Strategie‘bezeichnet wird, um die Versorgung vom Feind abzuschneiden“, erklärt Sasisekharan.

Kombinieren Sie den Aufstieg der Anti-Angiogenese mit der Karriere von Sasisekharans Frau als Onkologin - "die mich dazu inspirierte, mich auf die Krebsbehandlung zu konzentrieren", sagt er - und Sie haben die Zutaten für den wissenschaftlichen Kern von Cerulean.

Aufbauend auf den Grundlagen von Institutsprofessor Robert Langer leitete Sasisekharan ein Team des MIT bei der Entwicklung von Nanopartikeln, die anti-angiogene Medikamente auf ihren Außenmembranen und hochwirksame Chemotherapeutika im Inneren tragen können.

Wenn sie in die Poren eines Tumors gesaugt werden, löst sich die äußere Membran der Nanopartikel auf, wodurch das anti-angiogene Medikament schnell freigesetzt wird, wodurch Blutgefäße, die den Tumor versorgen, kollabieren und die beladenen Nanopartikel eingefangen werden. Im Inneren des Tumors setzen die Nanopartikel langsam ein Chemotherapeutikum wie Camptothecin und Docetaxel frei, während gesunde Zellen unversehrt bleiben. Dies vermeidet eine große Herausforderung der Chemotherapie: ihre Toxizität für die gesunden Zellen, die Krebszellen umgeben. Diese Plattform wurde in einem Artikel beschrieben, der 2005 in Nature veröffentlicht wurde.

"Es ist im Grunde ein Doppelschlag", sagt Sasisekharan, "die Versorgung zu unterbrechen und Chemotherapeutika freizusetzen."

Im folgenden Jahr, 2006, war Sasisekharan Mitbegründer von Cerulean, um die Technologie zu kommerzialisieren; Heute ist es eines der wenigen Unternehmen, das Nanotechnologie zur Behandlung von Krebs einsetzt.Da die Nanotechnologie jedoch noch relativ neu ist, arbeitet Cerulean an Möglichkeiten, die Plattform zu verbessern. "Das Feld entwickelt sich schnell und einige Dinge lernen wir noch", sagt Sasisekharan.

Trotzdem hat das Unternehmen 85 Millionen US-Dollar aufgebracht und Partnerschaften mit Krebszentren und Krankenhäusern im ganzen Land geschlossen, um seine Technologie weiter zu verfeinern; sein erster Medikamentenkandidat, CRLX101, ist in klinische Studien eingetreten. „Mit den klinischen Studien haben wir einige der Sicherheitsprobleme überwunden, die für Nanopartikel von Belang waren, und beginnen, die Wirksamkeit zu sehen“, sagt Sasisekharan. "In ein paar Jahren sehen wir vielleicht eine Zulassung von 'Nanodrugs' für onkologische Anwendungen." Cerulean war eines der wenigen Biotech-Unternehmen im Raum Boston, das kürzlich an die Börse gegangen ist.

Grippe und Denguefieber bekämpfen

Während er Momenta und Cerulean anbaute, fügte Sasisekharan langsam die Teile für sein jüngstes Unternehmen Visterra zusammen, das sich auf ein separates globales Gesundheitsproblem konzentriert: Influenza und andere Infektionskrankheiten.

Im Jahr 2003, während einer Reise mit seiner Frau nach Thailand (wo Sasisekharan die meisten Sommer als Lehrer verbringt), fand er sich mitten in der H5N1-Epidemie des Landes wieder. "Ich erinnere mich, dass wir in unserem Hotel nicht einmal Eier bestellen konnten - so schlimm war es", sagt er: Die Grippe hat die Geflügelindustrie in Thailand verwüstet.

Sasisekharan wurde von der Prinzessin von Thailand dazu gedrängt, ein globales Gesundheitsproblem anzugehen, und arbeitete mit einem MIT-Team zusammen, um herauszufinden, wie und wann die Vogelgrippe den Sprung von Vögeln auf Menschen schaffen könnte.

Sasisekharan und sein MIT-Team fanden schließlich fünf Jahre später heraus, dass das Hämagglutinin von H5N1, ein Protein auf der Virusoberfläche, an unsere schirmförmigen Rezeptoren binden muss, um Menschen zu infizieren. Diese 2008 in Nature Biotechnology veröffentlichte Entdeckung könnte Wissenschaftlern helfen, die Entwicklung des Virus zu überwachen und Impfstoffe gegen eine tödliche Grippepandemie zu entwickeln. Sasisekharan und sein Team wendeten diesen Ansatz in jüngerer Zeit auf das aufkommende Influenzavirus N7N9 an, wobei die Ergebnisse 2013 in Cell veröffentlicht wurden.

Visterra ist aus der neuartigen Technologie entstanden, die Sasisekharan und sein Team für diese Forschung erfunden haben - die Berechnung und Bioengineering kombiniert.

Unter Verwendung von Algorithmen erstellt die Technologie ein 3-D-Modell wichtiger viraler Proteine ​​und identifiziert optimale Hierotopen – Stellen, an denen Antikörper binden – auf dem viralen Hämagglutinin. Diese Stellen kommen in allen 15 Influenza-A-Subtypen vor, mutieren jedoch nicht – was bedeutet, dass sie keine Resistenz gegen Impfstoffe entwickeln können. Visterra-Wissenschaftler bauen und optimieren Antikörper unter Verwendung biotechnologischer Werkzeuge, um diese Hierotope gezielt anzugreifen.

Visterras erster kommerzieller Antikörper namens VIS410 befindet sich jetzt in der ersten Phase klinischer Studien; es hat das Potenzial, gegen alle Influenza-A-Subtypen zu impfen.

Im Jahr 2012 ging die Bill and Melinda Gates Foundation eine Partnerschaft mit Visterra ein, die fast 40 Millionen US-Dollar an Risikokapital aufgebracht hat, um das Wachstum seiner Produktpipeline für Infektionskrankheiten zu unterstützen. Nächstes Jahr könnte diese Pipeline einen zweiten therapeutischen Kandidaten für ein ebenso tödliches Virus enth alten: das von Mücken übertragene Dengue-Fieber.

Bei einem Besuch in Singapur im Jahr 2009 als Teil der Singapore-MIT Alliance for Research and Technology sah Sasisekharan, dass das Land „Ground Zero“für Dengue war. Jetzt arbeitet Visterra an der Entwicklung eines Antikörpers, der alle vier Dengue-Virus-Serotypen weitgehend neutralisiert – und andere Viren, einschließlich des West-Nil-Virus, das vielen in den Vereinigten Staaten bekannt ist.

"Abgesehen von der Grippe ist Dengue das größte globale Gesundheitsrisiko", sagt er. „Wir versuchen, Krankheiten zu bekämpfen, die weltweit weit verbreitet sind, von denen viele Menschen jedoch nichts wirklich wissen.“

Biotech-Unternehmertum, hier und dort

Nachdem Sasisekharan mit Biotech-Startups Erfolg hatte, arbeitete er in Entwicklungsländern mit wenig Risikokapital - wie Thailand und Singapur -, um Menschen bei der Gründung von Unternehmen zu helfen.

"In weiten Teilen Asiens gibt es dieses 'Tal des Todes', wo Angels und Risikokapitalgeber erst jetzt anfangen, sich zu etablieren", sagt er. "Wir haben pragmatische Wege gefunden, um Menschen dabei zu helfen, Unternehmen in einem so eingeschränkten Kontext zu gründen."

Unter anderem umfasst dies die Förderung akademischer Einrichtungen als Schlüsselakteure bei biotechnologischen Innovationen und die Zusammenarbeit mit Regierungen und Pharmaunternehmen, um Unterstützung anzubieten.

Zu Hause jedoch ist die Biotech-Industrie am Kendall Square "explodiert", sagt Sasisekharan, mit fortschrittlicher Technologie und beispiellosem Zugang zu Risikokapitalfinanzierung. „Wir erleben ein einzigartiges Fenster für Biotech-Unternehmen, um an die Börse zu gehen. Das ist zum Teil der Risikokapitalgemeinschaft und dem MIT zu verdanken. Es ist ein Schmelztiegel von Menschen, Ideen und Möglichkeiten“, sagt er. "Und im Grunde ist es die Denkweise: Probleme lösen und sich auf Dinge konzentrieren, die einen inhärenten Wert haben, um die Welt zu verändern."

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