Translationale Forschung durch Teamarbeit

Translationale Forschung durch Teamarbeit
Translationale Forschung durch Teamarbeit
Anonim

Stell dir vor, du baust ein Haus. Sie benötigen ein Team von Spezialisten, darunter einen Architekten, einen Generalunternehmer, Zimmerleute, einen Elektriker, einen Klempner und viele andere. Stellen Sie sich nun vor, Sie würden die Bemühungen leiten, ein neues therapeutisches Medikament oder Gerät zu entwickeln. Dafür benötigen Sie ein ganz anderes spezialisiertes Team.

Das National Eye Institute (NEI), Teil der National Institutes of He alth, hat ein Forschungsprogramm entwickelt, um diesen teambasierten Ansatz zu unterstützen. Das Translational Research Program (TRP) von NEI zur Therapie visueller Störungen stellt einem leitenden Prüfarzt bis zu 1,75 Millionen US-Dollar pro Jahr für bis zu fünf Jahre zur Verfügung, um ein multidisziplinäres Team zusammenzustellen und potenzielle neue Therapien über das Forschungslabor hinaus zu bewegen – oder zu übersetzen in klinische Studien.

Zusätzlich zur Zusammenstellung eines Expertenforschungsteams können die Ermittler die Finanzierung durch das TRP nutzen, um Experten für die Steuerung des von der Food and Drug Administration (FDA) überwachten Arzneimittel- und Gerätezulassungsverfahrens zu rekrutieren. Sie können TRP-Gelder auch verwenden, um Hilfe bei der Patentierung neuer Therapien zu suchen. Diese Schritte sind nicht weniger wichtig als die Arbeit im Labor, um Patienten neue Therapien zur Verfügung zu stellen.

"Das Programm ermöglicht es Forschern, multidisziplinäre Teams zusammenzustellen, die wissenschaftliche, technische und regulatorische Probleme angehen können, die über die Fähigkeiten einer einzelnen Forschungsgruppe hinausgehen", sagte Neeraj Agarwal, Ph.D., der die Forschungsprogramme überwacht Training und Personalentwicklung bei NEI. Das TRP wurde im Jahr 2000 gegründet und hat seitdem jedes Jahr ein oder zwei Projekte finanziert.

Suche nach neuen Medikamenten für Netzhauterkrankungen

Krzysztof Palczewski, Ph.D., Professor und Vorsitzender der Abteilung für Pharmakologie an der Case Western Reserve University in Cleveland, erhielt 2010 ein Stipendium (EY021126) durch das TRP.Sein Ziel ist es, neue Medikamente gegen Krankheiten zu entwickeln, die die Netzhaut, das lichtempfindliche Gewebe im Augenhintergrund, schädigen.

Das Sehen beginnt mit Zellen innerhalb der Netzhaut, die Photorezeptoren genannt werden. Chemikalien namens Retinoide, die aus Vitamin A gewonnen werden, spielen eine Schlüsselrolle in diesen Zellen. Eine Art von Retinoid fungiert in Kombination mit einem Protein namens Opsin als lichtempfindlicher Sch alter, der Licht in elektrische Signale umwandelt, die schließlich von den Fotorezeptoren an das Gehirn gesendet werden.

Leider ist der Vorrat an Retinoiden begrenzt und sie müssen recycelt werden. Außerdem ist der Recyclingprozess nicht zu 100 Prozent effizient. Dr. Palczewski hat festgestellt, dass es zur Bildung eines toxischen Nebenprodukts namens all-trans-Retinal (atRAL) führen kann, das zu einigen Erkrankungen der Netzhaut beitragen kann, wie z. B. altersbedingter Makuladegeneration (AMD) und Stargardt-Krankheit. AMD ist eine der Hauptursachen für Sehverlust bei Menschen ab 50 Jahren. Die Stargardt-Krankheit ist eine seltene genetische Erkrankung, die in der Kindheit beginnt, aber einige Ähnlichkeiten mit AMD aufweist.

Vor einigen Jahren begann Dr. Palczewski über die Möglichkeiten eines Medikaments zur Behandlung von Stargardt und AMD nachzudenken, indem es atRAL entgegenwirkt. Er argumentierte, dass ein solches Medikament in seiner Wirkung präzise sein müsste – weil ein Medikament, das mit anderen Retinoiden interferiert, das gesunde Sehvermögen beeinträchtigen könnte. In einem Ansatz untersucht er, ob Medikamente, die die FDA bereits als sicher für die Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen erachtet hat, zur Behandlung von Stargardt-Krankheit und AMD umfunktioniert werden können. In laufenden Experimenten testet er diese Medikamente in Tiermodellen der Stargardt-Krankheit. Da Stargardt eine sich schneller entwickelnde Krankheit ist, ist es ein einfacheres erstes Ziel als AMD, sagte er.

Als ausgebildeter Biochemiker verfügt Dr. Palczewski über umfangreiche Fachkenntnisse in der Arzneimittelchemie. Aber um mögliche medikamentöse Behandlungen an Tieren zu testen, brauchte er Hilfe. Er rekrutierte Experten für biologische Bildgebung; über Techniken zur Überwachung der Gesundheit von Zellen in der Netzhaut; und auf Geräten, mit denen Medikamente langsam freigesetzt werden können, um langanh altende Wirkungen zu erzielen.

"Das TRP hat es uns ermöglicht, diese Menschen mit einem gemeinsamen Ziel zusammenzubringen und die Grenzen dessen zu erweitern, was unsere einzelnen Labore leisten können", sagte Dr. Palczewski.

Im Dezember 2011 berichteten Dr. Palczewski und sein Team, dass sie zwei Dutzend von der FDA zugelassene Medikamente in einem Mausmodell der Stargardt-Krankheit getestet haben. Die Medikamente sind eine vielfältige Gruppe, außer dass sie alle ein kleines Stück chemischer Struktur gemeinsam haben, von der die Forscher vorhersagten, dass sie mit atRAL interagieren würden. Tatsächlich fanden die Forscher heraus, dass zwei der Medikamente – ein Antikonvulsivum und ein entzündungshemmendes Medikament – ​​die Schädigung der Netzhaut bei Mäusen mit Stargardt-Krankheit reduzierten.

Die Gruppe hat auch die Rolle von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) bei der Stargardt-Krankheit untersucht. Diese vielfältige Familie von Proteinen umfasst Rhodopsin und viele andere Proteine, die in der Netzhaut vorkommen. Die Forscher entdeckten, dass einige GPCRs die toxische Wirkung von atRAL verstärken und andere unterdrücken. Etwa ein Drittel aller verschreibungspflichtigen Medikamente wirken entweder durch Aktivierung oder Hemmung von GPCRs.Im November 2013 berichtete die Gruppe von Dr. Palczewski, dass mehrere solcher Medikamente bei Mäusen mit Stargardt-Krankheit von Vorteil sind. Dr. Palczewski hat ein Unternehmen, Visum Therapeutics, mitgegründet, um die Entwicklung von Medikamenten für die Stargardt-Krankheit voranzutreiben und sie in klinischen Studien zu testen.

Medikamente gezielt an den richtigen Ort bringen

Henry Edelhauser, Ph.D., Professor für Augenheilkunde an der Emory University in Atlanta, wurde von 2006 bis 2010 durch ein TRP-Stipendium (EY017045) finanziert. Sein Projekt konzentrierte sich auf die Entwicklung neuer Methoden zur Abgabe von Medikamenten an die Netzhaut und andere Gewebe im Augenhintergrund. Die meisten Augenmedikamente werden auf zwei Arten verabreicht: durch Augentropfen oder Injektionen in das Glaskörpergel, eine klare Flüssigkeit, die das Auge füllt. Ein Problem bei beiden Methoden besteht darin, dass sich das Medikament im gesamten Auge ausbreiten kann, wodurch die Menge begrenzt wird, die die Netzhaut erreicht, und möglicherweise Nebenwirkungen in anderen Geweben im vorderen Augenbereich verursacht werden.

Um eine wirksame Methode zu entwickeln, mit der Medikamente den Augenhintergrund erreichen, "mussten wir die Zusammenarbeit zwischen Forschern von Verabreichungssystemen und klinischen Forschern erleichtern", sagte er.Er stellte ein Team zusammen, um eine Vielzahl von Bereitstellungstools zu untersuchen. Ein Teil des Teams – unter der Leitung von Mark Prausnitz, Ph.D., Professor für Biomedizintechnik am Georgia Institute of Technology – hatte die Aufgabe, sehr kurze, dünne Injektionsnadeln, sogenannte Mikronadeln, zu entwickeln.

In einem Ansatz untersuchte das Team, ob sich ein Medikament, das in Gewebe um das Auge injiziert wurde, passiv in den Augenhintergrund ausbreitete. Sie führten eine Reihe von Experimenten an anästhesierten Tieren durch, spritzten einen fluoreszierenden Farbstoff in die Nähe der Sklera (der äußeren weißen Beschichtung des Auges) und verfolgten dann die Bewegung des Farbstoffs. Sie fanden heraus, dass der Farbstoff nach diesen Injektionen tatsächlich in das Auge eindrang, sich aber langsam bewegte und Tage brauchte, um sich über die innere Rückseite des Auges auszubreiten. Bei einem dieser Experimente glitt die Injektionsnadel genau zwischen der Sklera und der Netzhaut, dem so genannten suprachoroidalen Raum, in das Auge. Zu jedermanns Überraschung breitete sich der Farbstoff innerhalb von Sekunden in diesem Raum aus.

Nach weiteren Experimenten zur Bestätigung dieses Ergebnisses konzentrierten sich Dr. Edelhauser und sein Team auf die Verfeinerung ihrer Mikronadeln und Injektionstechniken, um Medikamente gezielt in den suprachoroidalen Raum zu bringen. Mit wichtigem Input von Dr. Prausnitz von Georgia Tech war das Team in der Lage, seine Technologie zu patentieren und ein Unternehmen für die weitere Entwicklung und Erprobung namens Clearside Biomedical zu gründen.

"Ein wirklicher Schlüssel zu unserem bisherigen Fortschritt ist, dass wir den richtigen Rat hatten, um die Patente zusammenzustellen, und das kam von der TRP-Auszeichnung", sagte Dr. Edelhauser. "Die meisten Wissenschaftler wissen nicht, wie man ein Patent schreibt. Es ist eine einzigartige Kunst."

Die erste Augenkrankheit, auf die Clearside Biomedical abzielt, ist die nicht-infektiöse Uveitis, eine entzündliche Erkrankung, die Schwellungen und Schäden an der Uvea verursacht, einer Gewebeschicht im Auge, die den suprachoroidalen Raum umfasst. In einer kleinen Studie (NCT01789320), die im Mai 2013 mit der Rekrutierung begann, wird das Unternehmen testen, ob die Mikronadel-Injektion des Medikaments Triamcinolonacetonid (Triesence) sicher ist und von den Patienten gut vertragen wird.Die Injektion dieses Medikaments in das Glaskörpergel ist eine von der FDA zugelassene Behandlungsoption für Uveitis, kann jedoch das Risiko für Glaukom und Katarakt erhöhen. Eine gezieltere Injektion in den Augenhintergrund kann dieses Risiko verringern, sagte Dr. Edelhauser.

Weitere Projekte und Gelegenheiten zum Ansehen

Das TRP unterstützt mehrere andere laufende Projekte. Ein Projekt an der University of Pennsylvania konzentriert sich auf die Entwicklung einer Gentherapie für Retinitis pigmentosa, eine genetische Erkrankung, die im Kindes alter zu Sehverlust führt. Ein weiteres Projekt an der Columbia University ist auf die Entwicklung von Gentherapien oder kleinen Molekülen zur Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen ausgerichtet – darunter einige Formen von Retinitis pigmentosa und Stargardt-Krankheit – die durch Anomalien im ABCA4-Gen verursacht werden, das das Retinoid-Recycling in Photorezeptoren unterstützt.

Andere Projekte konzentrieren sich auf neue Behandlungen für neovaskuläre AMD (auch feuchte AMD genannt), bei der Blutgefäße im Auge überwuchern.Gegenwärtige medikamentöse Behandlungen hemmen ein Protein, das an diesem Prozess beteiligt ist, können aber auch die nährende Wirkung des Proteins auf normale Blutgefäße blockieren. Zwei getrennte Gruppen am Scripps Research Institute und der University of Wisconsin-Madison untersuchen kleine Moleküle, die auf alternativen Wegen wirken könnten.

"Die Forschungsgemeinschaft war von diesem Programm begeistert", sagte Dr. Agarwal. „Da viele Sehstörungen selten sind, sind große Pharmaunternehmen im Allgemeinen nicht motiviert, in neue Therapien für sie zu investieren. Selbst bei häufigeren Erkrankungen wie AMD und Glaukom ist die Pharmaindustrie vorsichtig, wenn sie in die frühesten, risikoreichsten Stadien der Therapie investieren Entwicklung. Das TRP hilft, diese Lücke zu füllen", sagte er.

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